Vademécum Línea OTC-Rx

(Losartán potásico / Hidroclorotiazida)

COMPOSICIÓN: Cada tableta de TENSOFAR^® H 50 / 12,5 contiene losartán potásico 50 mg, hidroclorotiazida 12,5 mg, excipientes c.s.

INDICACIONES: Hipertensión: tratamiento de la hipertensión cuando el tratamiento inicial con losartán o hidroclorotiazida sola no resulta en un adecuado control de la presión arterial. En pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, losartán, usualmente en combinación con hidroclorotiazida, y como consecuencia del adecuado control de la presión arterial reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular medida por la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto de miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Pacientes con anuria, pacientes hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos, embarazo, lactancia, menores de 18 años. Pacientes con daño hepático o renal. La combinación de aliskireno con IECA o ARA II en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave o diabetes esta contraindicada.

ADVERTENCIAS: Toxicidad fetal. Embarazo categoría D. El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal y aumenta la morbilidad y mortalidad fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede estar asociado a hipoplasia del pulmón fetal y a deformaciones esqueléticas fetales. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal, y muerte. Cuando se detecta el embarazo, discontinué el producto tan pronto como sea posible. Estos desenlaces adversos se encuentran usualmente asociados al uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que han examinado anormalidades fetales después de la exposición al uso de antihipertensivos en el primer trimestre no han distinguido los fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo apropiado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los desenlaces tanto para la madre como para el feto. En el caso inusual de que no haya alternativas apropiadas a la terapia con fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina para una paciente en particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto. Lleve a cabo exámenes seriados por ultrasonido con el fin de evaluar el ambiente intra-amniótico. Si se observa oligohidramnios, suspenda el tratamiento con el producto a menos que se considere de importancia vital para la madre. Puede ser apropiado hacer una evaluación fetal, con base en las semanas de embarazo. Las pacientes y los médicos deben saber, sin embargo, que el oligohidramnios puede no aparecer hasta que el feto tenga lesiones irreversibles. Vigile cercanamente a los infantes con historial de exposición in útero al producto en busca de hipotensión, oliguria, e hiperkalemia. No se observaron datos de teratogenia en ratas ni conejos tratados con una dosis máxima de losartán potásico de 10 mg/kg/día en combinación con 2.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida. A estas dosis, las exposiciones respectivas (AUC) a el losartán, su metabolito activo y la hidroclorotiazida en los conejos fueron aproximadamente 5, 1.5 y 1.0 veces más altas que las alcanzadas en humanos con 100 mg de losartán combinados con 25 mg de hidroclorotiazida. Los valores del AUC para el losartán, su metabolito activo y la hidroclorotiazida, extrapolados a partir de los datos obtenidos con la administración de losartán a ratas en dosis de 50 mg/kg/día en combinación con 12.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida, fueron aproximadamente 6, 2 y 2 veces más altos que los alcanzados en humanos con 100 mg de losartán combinados con 25 mg de hidroclorotiazida. Se observó toxicidad fetal en ratas, con un ligero aumento de las costillas supernumerarias, cuando las hembras recibieron tratamiento antes de la gestación y durante la misma con 10 mg/kg/día de losartán combinado con 2.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Tal como se observó también en los estudios con losartán solo, se produjeron efectos adversos fetales y neonatales, incluidos reducción del peso corporal, toxicidad renal y muerte, cuando se trató a las ratas preñadas durante las etapas finales de la gestación y/o la lactancia con 50 mg/kg/día de losartán combinados con 12.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Las AUC respectivas para el losartán, su metabolito activo y la hidroclorotiazida a estas dosis en las ratas fueron aproximadamente 35, 10 y 10 veces más altas que las alcanzadas en humanos con la administración de 100 mg de losartán combinados con 25 mg de hidroclorotiazida. No se observaron datos indicativos de daño fetal cuando se administró hidroclorotiazida sin losartán a ratones y ratas gestantes durante sus periodos respectivos de mayor organogénesis a dosis de hasta 3,000 y 1,000 mg/kg/día, respectivamente. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón. Existe riesgo de ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas observadas en adultos. No utilizar terapia combinada con medicamentos que actúan sobre el SRA (IECA, ARA II o aliskireno), excepto en aquellos casos que se considere imprescindible. En estos casos, el tratamiento debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de este tipo de pacientes, vigilando estrechamente la función renal, el balance hidroelectrolítico y la tensión arterial. Hipotensión – pacientes con marcada reducción de volumen en los pacientes con una marcada reducción del volumen intravascular (p. ej., aquellos tratados con diuréticos), puede producirse hipotensión sintomática tras el inicio de la terapia con el producto. Esta situación debe corregirse antes de la administración del producto. Deterioro de la función hepática losartán potásico – hidroclorotiazida no se recomienda en pacientes con deterioro de la función hepática que precisen un ajuste progresivo de la dosis de losartán. La dosis de inicio más baja de losartán recomendada para los pacientes con deterioro de la función hepática no puede administrarse cuando se usa el producto. Hidroclorotiazida las tiazidas deben usarse con precaución en los pacientes con deterioro de la función hepática o hepatopatía progresiva, dado que alteraciones muy pequeñas del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar un coma hepático. Reacciones de hipersensibilidad pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en los pacientes con dichos antecedentes. Lupus eritematoso sistémico se ha comunicado que los diuréticos tiazídicos pueden causar una exacerbación o activación de un lupus eritematoso sistémico. Interacciones con el litio como norma general, el litio no debe administrarse con tiazidas. Vigile los niveles séricos de litio en pacientes que reciben litio e hidroclorotiazida. Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado la hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede ocasionar una reacción idiosincrática, que resulta en miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen un inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y típicamente se presentan dentro de horas a semanas del inicio del fármaco. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede llevar a una pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es la discontinuación de la hidroclorotiazida tan rápidamente como sea posible. Debe considerarse la necesidad de un pronto tratamiento médico o quirúrgico si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir un historial de alergia a las sulfonamidas o a penicilinas.

PRECAUCIONES: Hipersensibilidad: angioedema. Losartán potásico e hidroclorotiazida en los ensayos clínicos a doble ciego con varias dosis de losartán potásico e hidroclorotiazida, la incidencia de pacientes hipertensos que presentaron hipopotasemia (potasio sérico <3.5 mEq/L) fue del 6.7% frente al 3.5% para el placebo; la incidencia de hiperpotasemia (potasio sérico >5.7 mEq/L) fue del 0.4%. Ningún paciente interrumpió el tratamiento a causa de un aumento o un descenso en el potasio sérico. El descenso medio del potasio sérico en los pacientes tratados con varias dosis de losartán e hidroclorotiazida fue de 0.123 mEq/L. En los pacientes tratados con varias dosis de losartán e hidroclorotiazida, también se observó una reducción relacionada con la dosis de la respuesta hipopotasémica a la hidroclorotiazida a medida que se aumentaba la dosis de losartán, así como una reducción relacionada con la dosis del ácido úrico sérico con dosis crecientes de losartán. Hidroclorotiazida deben realizarse determinaciones periódicas de los electrólitos séricos en intervalos adecuados para detectar posibles desequilibrios electrolíticos. Todos los pacientes tratados con tiazidas se deben examinar en busca de signos clínicos de desequilibrio hídrico o electrolítico: hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipopotasemia. Las determinaciones de electrólitos en suero y en orina son especialmente importantes si el paciente vomita excesivamente o está recibiendo líquidos por vía parenteral. Los signos y síntomas de alerta de desequilibrio hidroelectrolítico, independientemente de su causa, son sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, confusión, crisis epilépticas, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos. Puede producirse hipopotasemia, especialmente cuando existe una diuresis enérgica, en los casos de cirrosis grave o tras una terapia prolongada. La interferencia con una adecuada ingesta oral de electrólitos también contribuye a la hipopotasemia. La hipopotasemia puede causar arritmias cardiacas y también sensibilizar al corazón o exagerar su respuesta a los efectos tóxicos de la digital (p. ej., aumento de la irritabilidad ventricular). Aunque todos los déficits de cloro son generalmente de grado leve y no suelen requerir tratamiento específico excepto en circunstancias extraordinarias (como, p. ej., enfermedad hepática o renal), puede ser necesario reponer dicho electrólito para tratar una alcalosis metabólica. En clima cálido, puede producirse hiponatremia dilucional en los pacientes con edema; el tratamiento pertinente es la restricción de líquidos y no la administración de sal, excepto en los raros casos en los que la hiponatremia sea potencialmente mortal. Si existe una reducción real marcada de sal, el tratamiento de elección es el reemplazo de la misma tal como resulte necesario. Puede producirse hiperuricemia o precipitarse una gota franca en algunos pacientes tratados con tiazidas. Dado que el losartán reduce el ácido úrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por dicho diurético. En los pacientes diabéticos, puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de antidiabéticos orales. Los diuréticos tiazídicos pueden causar hiperglucemia, por lo que una diabetes mellitus latente puede hacerse franca durante un tratamiento con estos fármacos. Los efectos antihipertensivos del medicamento pueden potenciarse en los pacientes sometidos a una simpatectomía. En caso de constatarse un deterioro progresivo de la función renal, es necesario considerar la interrupción o la suspensión de la terapia con diuréticos. Las tiazidas han mostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio. Asimismo, pueden causar una elevación ligera e intermitente del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser un dato indicativo de un hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas deben interrumpirse antes de la realización de pruebas de función paratiroidea.

La terapia con diuréticos tiazídicos puede asociarse con un aumento de las concentraciones de colesterol y triglicéridos. Deterioro de la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han comunicado cambios en la función renal en personas susceptibles tratadas con losartán; en algunos pacientes, estos cambios en la función renal fueron reversibles al interrumpir la terapia. En los pacientes cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina- aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se ha asociado a oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Se han comunicado problemas similares con el losartán. En los estudios con IECA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se han comunicado aumentos de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico sanguíneo (NUS). Se han comunicado efectos similares con el losartán; en algunos pacientes, estos efectos fueron reversibles al interrumpir la terapia. Las tiazidas deben usarse con precaución en los pacientes con nefropatías graves. En los pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar una azotemia. En los pacientes con deterioro de la función renal pueden aparecer efectos por acumulación del fármaco. No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética. Información para los pacientes. Embarazo: debe informarse a las pacientes en edad reproductiva sobre las consecuencias de la exposición a losartán + hidroclorotiazida durante el embarazo. Discuta opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Se debe indicar a estas pacientes que, en caso de embarazo, lo comuniquen a sus médicos lo antes posible. Hipotensión sintomática: debe advertirse a los pacientes tratados con losartán + hidroclorotiazida que pueden sufrir sensación de desvanecimiento, especialmente durante los primeros días de terapia, que deben comunicar al médico que les ha prescrito el tratamiento. Debe indicarse a los pacientes que, en caso de síncope, es necesario interrumpir el tratamiento con el producto hasta consultar al médico. Debe advertirse a todos los pacientes que la ingesta inadecuada de líquidos, la sudoración excesiva, la diarrea o los vómitos pueden llevar a un descenso excesivo de la presión arterial, con las mismas consecuencias de sensación de desvanecimiento y posible síncope. Suplementos de potasio: debe indicarse a los pacientes tratados con el producto que no usen suplementos de potasio ni sustitutos de la sal que contenga potasio sin consultar con el médico que les ha prescrito el tratamiento. Cáncer de piel no melanoma en estudios epidemiológicos se ha observado un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (carcinoma de células basales [BCC, por sus siglas en inglés] y carcinoma de células escamosas [SCC, por sus siglas en inglés]) con un incremento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida. Las acciones foto-sensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían actuar como un posible mecanismo para el cáncer de piel no melanoma. Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben ser informados sobre el riesgo de cáncer de piel no melanoma y se les debe recomendar que tomen medidas preventivas para reducir la exposición al sol y a los rayos UVA artificiales. Los pacientes deben revisar regularmente su piel en busca de nuevas lesiones e informar rápidamente a sus médicos de lesiones cutáneas sospechosas para su evaluación. El uso de hidroclorotiazida también puede ser reconsiderado en pacientes que hayan experimentado cáncer de piel no melanoma previo.

DOSIFICACIÓN: Hipertensión: Losartán e hidroclorotiazida no está indicado como tratamiento inicial, excepto en pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con losartán potásico o hidroclorotiazida solos. Se recomienda el ajuste de dosis con los componentes individuales (losartán e hidroclorotiazida).Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a la combinación fija en pacientes cuya presión arterial no esté controlada adecuadamente.

La dosis recomendada de mantenimiento de losartán/hidroclorotiazida es un comprimido de 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartán/12,5 mg de HCTZ) una vez al día. Para los pacientes que no respondan adecuadamente a 50 mg de losartán /12,5 mg de HCTZ, la dosis puede aumentarse a un comprimido de losartán/hidroclorotiazida 100 mg/12,5 mg o 100 mg de losartán/25 mg de HCTZ una vez al día, según la respuesta clínica. La dosis máxima es un comprimido de losartán/hidroclorotiazida 100 mg/25 mg una vez al día. En general, el efecto antihipertensivo se alcanza a las tres o cuatro semanas de iniciar el tratamiento. Uso en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis: No se requiere un ajuste en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal moderada (p. ej. aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min). No se recomiendan los comprimidos de losartán e hidroclorotiazida en pacientes sometidos a hemodiálisis. No deben usarse los comprimidos de losartán/HCTZ en pacientes con insuficiencia renal grave (p. ej. aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Uso en pacientes con depleción del volumen intravascular: Debe corregirse la depleción de volumen y/o sodio antes de la administración de los comprimidos de losartán/HCTZ. Uso en pacientes con insuficiencia hepática Losartán/HCTZ está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Uso en pacientes de edad avanzada: Normalmente no es necesario el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Uso en niños y adolescentes (< 18 años): No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de losartán/hidroclorotiazida en niños y adolescentes. Por tanto, no se debe administrar losartán/hidroclorotiazida a niños y adolescentes.

FARMACODINAMIA: Losartán Es el primer derivado de una nueva generación de fármacos llamados antagonistas de la angiotensina II (ATII) que desarrolla un gradual y prolongado efecto sobre los valores sistodiastólicos de sujetos hipertensos. Se trata de una sustancia sintética de estructura química original bifeniltetrazol, de naturaleza no peptídica, que por su semejanza estructural compite con el receptor específico de la angiotensina II inhibiendo de esta manera su unión con este agonista endógeno. Su elevada afinidad y especificidad in vitro e in vivo sobre los receptores AT 1 de la angiotensina II, localizados preferentemente en el músculo liso vascular y otras estructuras (miocardio, riñón, cerebro, suprarrenal), y su comportamiento como un antagonista puro sin efecto agonista parcial, lo destacan como un agente antihipertensivo eficaz y seguro.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida es una benzotiadiazina (tiazida) diurética. Las tiazidas diuréticas actúan principalmente en el túbulo contorneado distal renal inhibiendo la reabsorción de sodio y cloro. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de hidroclorotiazida. El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas puede estar relacionado con la excreción y la redistribución del sodio del organismo. Usualmente, no afecta la presión arterial cuando ésta es normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una reducción del volumen plasmático y de los fluidos extracelulares, lo que a su vez, ocasionaría una reducción del gasto cardiaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la normalidad, y los volúmenes de plasma y fluidos extracelulares son ligeramente menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la presión arterial también. Hidroclorotiazida aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua en la orina y, en menor grado, la excreción de potasio, magnesio y bicarbonato, aumentando así la diuresis y ejerciendo un efecto antihipertensivo. Puede disminuir la eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. El tiempo hasta que se produce la aparición de la actividad diurética es de aproximadamente 2 horas. La actividad diurética alcanza un máximo a las 4 horas y se mantiene durante 6 a 12 horas. Por encima de una determinada dosis, los diuréticos tiazídicos alcanzan una meseta en cuanto a efecto terapéutico, mientras que las reacciones adversas se multiplican. El tiempo hasta que se produce la aparición de la actividad hipotensora es de aproximadamente 3-4 días.

FARMACOCINÉTICA: Losartán: A diferencia de su predecesor, la saralasina (sólo para uso intravenoso en infusión continua), el losartán es activo por vía oral, en dosis de 50mg diarios en una toma única, por lo que es equipotente a 10mg de enalapril. Luego de su administración oral este derivado imidazólico bencilsustituido sufre una biotransformación hepática (efecto de primer paso) que reduce significativamente su absorción sistémica a un 33% y produce un metabolito activo, el ácido 5-carboxílico, de larga vida media, que contribuye a prolongar su acción antihipertensiva durante las 24 horas con una sola toma diaria, gracias a esta acción aditiva o de suma entre la droga y su metabolito activo. La vida media plasmática es de 2,3 horas para el losartán y de 6,7 horas para el metabolito activo (E-3174), en tanto que la proporción que se une a las proteínas es elevada (> 99%).La absorción digestiva del fármaco no es afectada por la presencia de alimentos en el estómago; luego de la administración de una única dosis oral de 50mg alcanza el pico plasmático máximo a los 60 minutos, con un volumen de distribución de 34 litros, aproximadamente, sin que se observe fenómeno acumulativo con la administración continua y prolongada incluso en dosis elevadas (100mg). La excreción seguida con losartán marcado con ¹⁴C mostró un 35% de eliminación por la orina y un 58% por las heces.

Hidroclorotiazida: Absorción: Hidroclorotiazida se absorbe en el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad oral relativamente rápida, varía según los sujetos entre del 65 al 80%. Tras una administración oral de hidroclorotiazida a dosis de 12,5-100 mg, la concentración máxima plasmática de 70-490 ng/ml se observó a entre 1-5 horas. El comienzo de la acción diurética se observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose después 6-8 horas más. El alimento retrasa la velocidad y disminuye el grado de absorción de cápsulas de hidroclorotiazida sobre un 10 y un 20%, respectivamente. La absorción de hidroclorotiazida se ve reducida en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Distribución: Hidroclorotiazida se distribuye a los espacios extracelulares. La unión a proteínas plasmáticas es del orden del 40-68%. Hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel en plasma. Hidroclorotiazida presenta una farmacocinética lineal. El volumen aparente de distribución es de 4-8 L/Kg. Eliminación: Hidroclorotiazida no es metabolizada, sino eliminada rápidamente por los riñones. El aclaramiento renal de hidroclorotiazida representa un 90% del aclaramiento total. Hidroclorotiazida se elimina rápidamente por el riñón y un 95% es excretada de forma inalterada por la orina. Por lo menos 61% de una dosis oral es eliminada inalterada por la orina en 24 horas. La semivida plasmática de la hidroclorotiazida es muy variable de un sujeto a otro, y está comprendida entre las 5 y 25 horas. Se ha observado que la semivida plasmática media en individuos en ayunas es de 5 a 15 horas. La semivida de eliminación es de 2,5 horas en pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina <10 mol/min) y cardiaca. No se ha determinado el efecto de la hemodiálisis en la eliminación de la hidroclorotiazida. Hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica y es excretada con la leche

INTERACCIONES FARMACOLÓ GICAS: Losartán: Se ha notificado que rifampicina y fluconazol reducen los metabolitos del principio activo. No se han evaluado las consecuencias clínicas de estas interacciones. Al igual que ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante de otros diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, u otros medicamentos que puedan aumentar el potasio sérico (p. ej. medicamentos que contengan trimetoprim), puede provocar aumentos de los niveles plasmáticos de potasio. Por tanto, la administración conjunta con estos medicamentos no es aconsejable. Al igual que ocurre con otros medicamentos que afectan a la excreción de sodio, la excreción de litio puede reducirse. Por tanto, deben vigilarse estrechamente las concentraciones séricas de litio si se coadministran las sales de litio con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Cuando los antagonistas de la angiotensina II se administran junto con AINEs (p. ej. inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias y AINEs no selectivos), puede producirse una reducción del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II o diuréticos y AINEs puede conducir a una elevación del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo y un aumento de los niveles plasmáticos de potasio, especialmente en pacientes con función renal reducida preexistente. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben ser adecuadamente hidratados y se debe vigilar su función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente de forma periódica. En algunos pacientes con la función renal comprometida que están siendo tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, la coadministración de antagonistas de los receptores de la angiotensina II puede llevar a un empeoramiento de la función renal. Estos cambios normalmente son reversibles. Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA. Otros medicamentos que inducen hipotensión como antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, baclofeno, amifostina: el uso concomitante de losartán con estos medicamentos que disminuyen la presión arterial, como efecto principal o adverso, pueden aumentar el riesgo de hipotensión. Hidroclorotiazida: Cuando se administran simultáneamente, los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos: Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos: Puede producirse potenciación de la hipotensión ortostática. Medicamentos antidiabéticos (medicamentos orales e insulina). El tratamiento con tiazidas puede afectar a la tolerancia de la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del medicamento antidiabético. La metformina debe usarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible fallo renal funcional ligado a hidroclorotiazida. Otros medicamentos antihipertensivos: Efecto aditivo. Resinas colestiramina y colestipol: En presencia de resinas de intercambio aniónico se altera la absorción de hidroclorotiazida. Las dosis únicas de las resinas colestiramina o colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tubo digestivo hasta en un 85 y 43 %, respectivamente. Corticosteroides, ACTH: Depleción de electrolitos intensificada, en particular la hipopotasemia. Aminas presoras (p. ej., adrenalina): Posible disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no suficiente para excluir su empleo. Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (p. ej., tubocurarina) Posible aumento de la respuesta al relajante muscular. Litio: Los medicamentos diuréticos reducen el aclaramiento renal de litio y añaden un elevado riesgo de toxicidad por litio; no se recomienda su uso concomitante. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): Pueden ser necesarios ajustes de dosis de medicamentos uricosúricos ya que hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico. Pueden ser necesarios aumentos de la dosis de probenecid o de sulfinpirazona. La coadministración de una tiazida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. Medicamentos anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno): Aumento de la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico. Medicamentos citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar su efecto mielosupresor. Salicilatos: En caso de dosis altas de salicilatos, hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central. Metildopa: Ha habido informes aislados de anemia hemolítica produciéndose con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota. Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia e hipomagnesemia inducida por las tiazidas puede favorecer la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digitálicos. Medicamentos afectados por las alteraciones del potasio sérico: Se recomienda la vigilancia periódica del potasio sérico y electrocardiograma (ECG) cuando losartán/ hidroclorotiazida se administra con medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico (p. ej. glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes medicamentos que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular) (incluyendo algunos antiarrítmicos),al ser la hipopotasemia un factor que predispone a torsades de pointes (taquicardia): Antiarrítmicos de la clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida). Antiarrítmicos de la clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida). Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol). Otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV). Sales de calcio: Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una excreción reducida. Si se prescriben suplementos de calcio, se deben vigilar las concentraciones séricas de calcio y en consecuencia, ajustar la dosis de calcio. Interacciones con las pruebas de laboratorio Debido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir con las pruebas de función paratiroidea. Carbamazepina: Riesgo de hiponatremia sintomática. Se requiere vigilancia clínica y biológica. Medio de contraste de yodo: En caso de deshidratación inducida por diuréticos, hay un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de medicamentos con yodo. Se debe rehidratar a los pacientes antes de la administración. Amfotericina B (parenteral), corticoesteroides, ACTH, laxantes estimulantes o glicirricina (que se encuentra en el regaliz): La hidroclorotiazida puede intensificar el desequilibrio electrolítico, especialmente la hipopotasemia.

EFECTOS SECUNDARIOS: En los estudios clínicos con losartán potásico-hidroclorotiazida no se ha observado ninguna reacción adversa particular de esta combinación. Las reacciones adversas se han limitado a las reportadas previamente con losartán potásico y/o hidroclorotiazida. La incidencia global de reacciones adversas reportada con la combinación fue similar a placebo. El porcentaje de casos en que se suspendió el tratamiento también fue comparable a placebo. En general, el tratamiento con losartán potásico-hidroclorotiazida fue bien tolerado.

La mayor parte de las reacciones adversas han sido de naturaleza leve y pasajera y no han requerido suspender el tratamiento. En los estudios clínicos controlados de hipertensión esencial, el mareo fue la única reacción adversa considerada como relacionada con el medicamento, y que ha ocurrido con una incidencia mayor a placebo en 1% o más, de los pacientes tratados con losartán potásico/hidroclorotiazida. En un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, losartán a menudo en combinación con hidroclorotiazida fue generalmente bien tolerado. Los efectos colaterales más comunes fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo. Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado en la experiencia post-mercadeo y/o en los estudios clínicos o tras su uso post-mercadeo con los componentes individuales: Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): cáncer de piel no melanoma (carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas). Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: Trombocitopenia, anemia, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, agranulocitosis. Trastorno del sistema inmune: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo edema de la laringe y glotis que causa obstrucción de las vías aéreas y/o edema facial, de labios, de faringe y/o de lengua han sido reportadas rara vez en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientes experimentaron angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. Trastornos nutricionales y del metabolismo: Anorexia, hiperglicemia, hiperuricemia, desbalance de electrolitos incluyendo hiponatremia e hipopotasemia. Trastornos psiquiátricos: Insomnio, intranquilidad. Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, cefalea, migraña, parestesias. Trastornos del ojo: Xantopsia, visión borrosa transitoria. Trastornos cardiacos: Palpitaciones, taquicardia. Trastornos vasculares: Efectos ortostáticos relacionados con la dosis, angiitis necrotizante (vasculitis)(vasculitis cutánea). Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Tos, congestión nasal, faringitis, trastorno del seno, infecciones de vías respiratorias altas, dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar). Trastornos gastrointestinales: Dispepsia, dolor abdominal, irritación gástrica, cólicos, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómito, pancreatitis, sialoadenitis. Trastornos hepato–biliares: Hepatitis, ictericia (ictericia intrahepática colestática). Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos: Rash, prurito, purpura (incluyendo purpura Henoch– Schöenlein), necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, eritrodermia, fotosensibilidad, lupus eritematoso cutáneo. Trastornos musculo- esqueléticos y del tejido conectivo: Dolor de espalda, calambres musculares, espasmos musculares, mialgia, artralgia. Trastornos renales y urinarios: Glicosuria, disfunción renal, nefritis intersticial, falla renal. Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: Disfunción eréctil / impotencia. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor de pecho, edema/ hinchazón, malestar, fiebre, debilidad. Investigaciones: Anormalidades en el funcionamiento del hígado.

Descripción de efectos colaterales seleccionados:

Cáncer de piel no melanoma (carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas). Según los datos disponibles de los estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación entre el cáncer de piel no melanoma (BCC y SCC) e hidroclorotiazida, dependiente de la dosis acumulada. El estudio más grande incluyó una población compuesta por 71,533 casos de BCC y 8,629 casos de SCC ligados con 1,430,833 y 172,462 controles de población, respectivamente. El alto uso acumulativo de hidroclorotiazida (≥ 50,000 mg) se asoció con una razón de probabilidades ajustada (odds ratio, OR) de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) para BCC y 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) para SCC. Se observó una relación de dosis-respuesta acumulativa tanto para BCC como para SCC. Otro estudio evaluó la asociación entre el cáncer de labio (SCC) y la exposición a la hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio fueron ligados con 63,067 controles de población. Se demostró una relación dosis- respuesta acumulada con un OR ajustado de 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) para uso permanente, aumentando a un OR de 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) para uso alto (≥ 25,000 mg) y un OR de 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) para la dosis acumulada más alta (≥100,000 mg). Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar la IPP versión 02-2019 en cuanto a las indicaciones aprobadas en el presente concepto.

TOXICIDAD: CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS Y DETERIORO DE LA FERTILIDAD

El losartán potásico no fue carcinógeno cuando se administró en las dosis máximas toleradas a ratas y ratones durante 105 y 92 semanas, respectivamente. Las ratas hembra a las que se administró la dosis más alta (270 mg/kg/ día) presentaron una incidencia ligeramente mayor de adenoma acinar pancreático. Las dosis máximas toleradas (270 mg/kg/día en ratas, 200 mg/kg/ día en ratones) generaron exposiciones sistémicas para el losartán y su metabolito farmacológicamente activo que fueron aproximadamente 160 y 90 veces (ratas), y 30 y 15 veces (ratones) mayores que la sufrida por un ser humano de 50 kg al que se le administren 100 mg al día. El losartán potásico fue negativo en los ensayos de mutagenia microbiana y de mutagenia con células de mamífero V 79 y en los ensayos de elución alcalina in vitro y de aberraciones cromosómicas in vitro e in vivo. Además, el metabolito activo no mostró datos indicativos de genotoxicidad en los ensayos de mutagenia microbiana, elución alcalina in vitro y aberraciones cromosómicas in vitro. La fertilidad y el rendimiento reproductivo no resultaron afectados en los estudios en los que se administraron dosis orales de losartán potásico de hasta aproximadamente 150 mg/kg/ día a ratas macho. La administración de dosis a niveles tóxicos en hembras (300/200 mg/kg/ día) se asoció a un descenso significativo (p < 0.05) en el número de cuerpos lúteos /hembra, implantes/hembra y fetos vivos/hembra, en la cesárea. En dosis de 100 mg/kg/día, sólo se observó un descenso en el número de cuerpos lúteos/hembra. La relación de estos hallazgos con el tratamiento farmacológico es incierta, ya que en estos niveles de dosificación no hubo efectos sobre los implantes/hembra, el porcentaje de pérdidas posteriores a la implantación ni los animales vivos/camada en el parto. En las ratas no gestantes a las que se administraron 135 mg/kg/día durante 7 días, las exposiciones sistémicas (AUC) para losartán y su metabolito activo fueron aproximadamente 66 y 26 veces mayores que la exposición alcanzada en humanos con la dosis diaria máxima recomendada en humanos (100 mg) Hidroclorotiazida:  El potencial mutagénico fue evaluado en una serie de sistema de análisis in vivo e in vitro. Mientras algunos resultados positivos se obtuvieron in vitro, todos los estudios in vivo dieron resultados negativos. Por tanto, se concluye que no existe potencial mutagénico relevante in vivo. Se observaron signos de carcinogenicidad hepática en ratones macho pero no en hembras ni en ratas machos y hembras. Por tanto, los datos en animales no son suficientes para determinar el potencial carcinogénico de hidroclorotiazida en humanos Hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas. Sin embargo, las dosis utilizadas en este estudio no son suficientes para predecir el riesgo en humanos. No se ha revelado potencial teratogénico en ratón, rata ni conejo a dosis 145, 97 y 2 veces respectivamente, la máxima dosis recomendada en humanos, en base a mg/m2. Se observó una disminución en la ganancia de peso en crías de ratas lactantes a una dosis equivalente a la dosis terapéutica (en base a mg/m2) y se atribuyó a los efectos diuréticos de hidroclorotiazida, con efectos subsecuentes en la producción de leche. No obstante lo anterior, a nivel clínico se ha encontrado cáncer de piel no melanoma (carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas). Según los datos disponibles de los estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación entre el cáncer de piel no melanoma (BCC y SCC) e hidroclorotiazida, dependiente de la dosis acumulada. El estudio más grande incluyó una población compuesta por 71,533 casos de BCC y 8,629 casos de SCC ligados con 1,430,833 y 172,462 controles de población, respectivamente. El alto uso acumulativo de hidroclorotiazida (≥ 50,000 mg) se asoció con una razón de probabilidades ajustada (odds ratio, OR) de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) para BCC y 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) para SCC. Se observó una relación de dosis-respuesta acumulativa tanto para BCC como para SCC. Otro estudio evaluó la asociación entre el cáncer de labio (SCC) y la exposición a la hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio fueron ligados con 63,067 controles de población. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulada con un OR ajustado de 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) para uso permanente, aumentando a un OR de 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) para uso alto (≥ 25,000 mg) y un OR de 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) para la dosis acumulada más alta (≥100,000 mg).

CONDICIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Venta bajo fórmula médica.

CONSERVACIÓN Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar a temperatura no mayor a 30ºC.

PRESENTACIÓN: TENSOFAR®H 50 / 12,5 mg. Caja por 30 tabletas. Registro Sanitario INVIMA 2024M-0021398.